"Reset" regulačních T-buněk zvráti chronické srdeční selhání v modelu myší

lol (Smět 2019).

Anonim

Srdeční záchvat vyvolává akutní zánětlivou odpověď, následovanou vyřešením zánětu a hojení ran. Závažný srdeční záchvat však může způsobit chronický a trvalý zánět, který vede k selhání a smrti.

Experimenty na myších ukázaly, že vědci z Birminghamské univerzity v Alabamě nyní ukázali způsob, jak zasáhnout imunologické "resetovací tlačítko", které končí nevhodným trvalým zánětem. Toto vynulování zvráti patologické zvětšení a pumpování selhání srdce a navrhuje terapeutický přístup k léčbě srdečního selhání u lidí.

"K dnešnímu dni neexistují žádné rozsáhlé imunomodulační nebo protizánětlivé terapie pro chronické srdeční selhání úspěšně přeložené do klinické praxe, " uvedl lékař Sumanth Prabhu, lékař kardiovaskulární nemoci a vedoucí výzkumu UAB, publikovaný v časopise Circulation.

Výzkumníci zjistili, že skupina imunitních buněk, nazývaných regulační buňky T-lymfocytů nebo T-regs, se zdá být nešťastná při srdečním selhání. Namísto své normální práce k vyřešení zánětu se dysfunkční buňky T-reg stávají prozánětlivými a zabraňují růstu nových kapilár. Experimentální odstranění těchto dysfunkčních buněk T-reg od myší se selháním srdce působilo jako resetovací tlačítko pro zvrácení srdečního selhání a nahrazení T-regů, které myši produkovaly vyřešen zánět. To ukazuje, že Prabhu řekl, že dysfunkční T-reg buňky hrají "podstatnou patogenetickou roli v chronickém ischemickém srdečním selhání".

Obnovení správné funkce T-regů u lidí, řekl, je "přitažlivým terapeutickým cílem pro řešení chronického zánětu při ischemické kardiomyopatii".

V předchozí studii, která byla zveřejněna minulý rok, vědci UAB zjistili, že CD4 + T-buňky, které obsahují T-regy, byly celosvětově rozšířeny a aktivovány při selhání myší srdce a došlo k trvalému zánětu a aktivaci efektorových T lymfocytů počet buněk T-reg, které by měly normálně pomoci vyřešit zánět. To vedlo k hypotéze pro současnou práci - že buňky T-regu při selhání srdce se samy stanou dysfunkčními, prozánětlivými a poškozujícími tkáně a že tento změněný fenotyp přispívá k trvalému zánětu a patologickému zvětšení hlavního čerpacího prostoru srdce. Toto zvětšení je známé jako remodelace levé komory.

Některé důkazy od jiných vědců pracujících na jiné nemoci podporovaly takovou hypotézu - u autoimunní artritidy bylo prokázáno, že zánětlivé mikroprostředí mění fenotyp buněk T-reg na prozánětlivý stav, který zrychluje poškození artritického kloubu. Nicméně, možnost dysfunkce T-reg nebyla nikdy prozkoumána při chronickém srdečním selhání.

V současném Cirkulačním papíru Prabhu a kolegové ukazují, že buňky Foxp3 + T-reg v modelu selhání srdce myši jsou skutečně dysfunkční. Tyto buňky T-reg exprivovaly prozánětlivé cytokiny a tumor-nekrotický faktor-alfa receptor 1 a měly sníženou imunomodulační schopnost. Dysfunkční buňky T-reg také zabraňovaly růstu nových kapilár a podporovaly patologické zvýšení fibrotické jizevové tkáně v selhávajícím srdci.

Dále výzkumníci UAB ukázali, že dysfunkční buňky T-reg byly nezbytné pro nepříznivou remodelaci levé komory. Zásadní význam byl demonstrován selektivní ablací dysfunkčních buněk T-reg po čtyřech týdnech po indukci srdečního selhání. Ablace byla provedena dávkováním záškrtového toxinu genetickým inženýrským myším, které obsahovaly receptor pro difterický toxin vložený do T lymfocytů na genovém místě Foxp3, nebo tím, že myším anti-CD25 protilátkám.

T-reg ablace zvrátila remodelaci levé komory v příštích čtyřech týdnech. Také ablace s protilátkou zastavila další zvyšování remodelace levé komory, zatímco remodelování u myší se srdečním selháním, které dostalo nespecifickou protilátku, se dále zhoršovalo. Ablace zmírnila fibrózu a systémový zánět v srdci a zvýšila růst nových kapilár.

Důležité je, že nové buňky T-reg produkované myší po ablačním pulsu již nebyly prozánětlivé - namísto toho vykazovaly obnovení normální imunosupresivní kapacity T-reg. Tudíž ablace patogenních a dysfunkčních T-reg buněk působila ve skutečnosti jako resetu, která obnovila buňky myší T-reg zpět na jejich normální imunomodulační funkci.

menu
menu