Neadiktivní opioidní lék proti bolesti bez vedlejších účinků

Anonim

Co kdyby vědci mohli vyvinout lék proti bolesti na bázi opioidů, který není návykový a má omezené vedlejší účinky?

To je možné na základě nových poznatků mezinárodního týmu vědců, který zahrnoval příspěvky špičkových vědců z Centra konvergenčních bioscience USC Michelson.

Mezinárodní tým zachytil krystalovou strukturu kappa opioidního receptoru, který byl rozhodující pro poskytnutí úlevy od bolesti v účinku na povrchu lidských mozkových buněk. Výzkumníci také učinili další důležitý objev: novou sloučeninu založenou na opioidech, která na rozdíl od současných opiátů aktivuje pouze kappa opiátový receptor, což vyvolává naději, že mohou vyvinout lék proti bolesti, který nemá žádné riziko závislosti, a proto žádný z ničivých následků a vedlejších účinků, které je doprovázejí.

Zjištění byla zveřejněna 4. ledna v časopise Cell. Jsou příkladem toho, jak vědci USC Michelson Center spolupracují s řadou odborníků z více oborů, aby vedli průkopnický výzkum, včetně závislostí na opioidech.

Nejprve neškodněte

Současná výzva, před kterou čelí vědci v oblasti výzkumu a vývoje v oblasti drog, je dvojí: vyvíjet nové alternativy ke zmírnění bolesti při minimalizaci vedlejších účinků. Uprostřed krize závislosti na opioidech je to vysoký pořádek a je to naléhavé. Více než 1 z 10 Američanů trpí chronickou bolestí, tvrdí National Institutes of Health. Současně jsou miliony Američanů závislé na opioidech.

Kapitáni výzkumnými pracovníky na univerzitě v Severní Karolíně v Chapel Hill, tým 24 vědců této poslední studie zahrnoval tři vědce USC Michelson Center, kteří patří k nejuznávanějším jménům ve výzkumu speciálních receptorů nacházejících se na povrchu neuronu: Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov a Vsevolod "Seva" Katritch. Všechny tři jsou přidruženy k USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences.

G proteinové receptory, které se nacházejí na povrchu membrány, jsou nositeli komunikace s buňkami a jsou tedy zamýšleným cílem většiny terapeutik. Řešení bolesti, onemocnění a dalších stavů začíná pochopením - a velmi jasným - strukturou receptorů, když jsou neaktivní a když jsou aktivní, interagují s léčivou sloučeninou.

Vědci typicky určují strukturu receptorů tím, že nutí proteiny na krystalovou mřížku, kterou pak vystaví rentgenovým paprskům. V podstatě chtějí vytvořit přesný model receptoru, když to učiní, a nekomunikuje s lékem.

Tyto receptory spojené s G proteinem jsou však náročné zachytit ve stabilizovaném stavu s tradiční rentgenovou krystalografií. Stejně jako špatně chovájící batolata, jsou vysoce dynamičtí, pohybují se často a velmi křehčí. Proto Stevens, Cherezov a Katritch vyvinuli pro tuto speciální třídu bílkovin průlomové techniky, které vedly k přesnější krystalografii.

Na celulární úrovni jejich práce vedla k většímu porozumění receptorů a jejich chování. Z holistického hlediska jejich výzkum vysvětluje, jak lidé reagují na drogy. Navíc položili základy nové vlny léčebných postupů, které jsou mnohem přesněji zaměřené než jejich předchůdci na řešení onemocnění a stavů s menšími nezamýšlenými vedlejšími účinky.

Síla tří

Stevens je molekulárním biologem a chemikem se přihlásil jako průkopník při řešení struktur receptorů spojených s G proteinem. Vyvinul metodu experimentování známou jako "vysoce výkonná krystalografie" ve strukturní biologii, která využívá robotiku, software pro zpracování a správu dat, stejně jako zařízení pro manipulaci s tekutinami a detektory pro provádění milionů testů.

Cherezov je strukturální biolog, který vyvinul nové způsoby, jak stáda propustných membránových proteinů, jako jsou receptory spojené s G proteinem, do dobře chovaných krystalů. Používá lipidy podobné těm, které se nacházejí v buněčných membránách, a tvoří tak zvláštní "kubickou fázi". Tato technika zajišťuje, že se receptory chovají, jako kdyby nikdy neopustili svůj domov na membráně, i když tvoří krystaly.

Technologie Lipidic Cubic Phase byla úspěšně aplikována na většinu GPCR, která byla řešena, včetně předchozí struktury kappa opioidního receptoru v neaktivním stavu, podle Cherezova. Přidáním stabilizační nanomery mohou výzkumníci zachránit strukturu v plně aktivním stavu, řekl.

Katritch, biofyzik a výpočetní biolog, vyvinul počítačové modely interakcí receptorů s ligandy, které aktivují nebo inaktivují receptory. To umožňuje vědcům rychle testovat interakci receptorů s miliony ligandů ve virtuální laboratoři - v jeho počítači - tak, aby mohli vybrat další molekuly, které mají nejvýhodnější terapeutické vlastnosti pro další testování.

V případě kappa opioidního receptoru jeho počítačové analýzy umožnily vědcům modifikovat chemii ligandů tak, že nakonec vyvinuli ligandy, které postihovaly pouze kappa opioidní receptor.

V současné době se většina opioidů váže na několik opioidních receptorů na membráně mozkových buněk, které mají svůj nedostatek. Zmírňují bolest, ale způsobují řadu vedlejších účinků, od nevolnosti až po necitlivost, zácpu, úzkost, těžkou závislost, halucinace a dokonce i smrt při respirační depresi.

V této studii počítačové modely odhalily formulace, které by vytvořily nejsilnější vazbu mezi ligandem a kappa opioidním receptorem bez ovlivnění jiných receptorů.

Katritch uvedl, že nejnovější výzkum může připravit cestu k zásadnímu průlomu léků.

"Již jsme našli strukturu neaktivního kappa opioidního receptoru velmi užitečného pro objevení potenciálních kandidátů na nové léky proti bolesti, " uvedl Katritch. "Teď se strukturou aktivního receptoru máme šablonu pro navrhování nových typů léků proti bolesti, které nemají pro pacienty žádné rušivé vedlejší účinky, a snížilo by zátěž, kterou na společnost kladla závislost na opioidech."

menu
menu