Rentgenové fluorescenční mapování pro měření průniku nádoru novým protinádorovým činidlem

FLUORSPAR (Duben 2019).

Anonim

Nové protirakovinové činidlo vyvinuté University of Warwick bylo studováno pomocí rentgenové fluorescence mikrofoků synchrotronu (SXRF) na I18 u Diamond Light Source. Jak bylo popsáno v časopise Journal of Anorganic Biochemistry, vědci zjistili, že lék pronikl do sféroidních buněk rakoviny vaječníků a rozložení zinku a vápníku bylo narušeno.

Chemoterapeutické činidla na bázi platiny se používají k léčbě mnoha pacientů s rakovinou, ale někteří mohou vyvinout rezistenci vůči nim. K řešení tohoto problému se vědci z University of Warwick snažili využít alternativních drahých kovů. Vyvinuli agens založený na osmiu, známý jako FY26, který vykazuje vysokou účinnost proti řadě nádorových buněčných linií. Aby bylo možné odhalit potenciál tohoto nového přípravku a prověřit jeho účinnost a bezpečnost v klinických studiích, musí tým plně pochopit svůj mechanismus účinku.

Prozkoumat, jak se FY26 chová v nádorech, tým rozšiřoval sféroidy rakoviny vaječníků a použil SXRF na I18 ke zjištění hloubky proniknutí drogy. Poznamenali, že FY26 by mohl vstoupit do jader sferoidů, což je pro jeho činnost kritické a velmi povzbudivé pro budoucnost drogy. SXRF také umožnil zkoumat další kovy uvnitř buněk, což ukázalo, že distribuce zinku a vápníku byla změněna, což poskytuje nové poznatky o mechanismu FY26-indukované buněčné smrti.

Alternativní protirakovinné činidlo

V současnosti některé z nejúčinnějších léčby rakoviny zahrnují léky na bázi platiny, které se užívají téměř u poloviny všech pacientů s rakovinou, kteří potřebují chemoterapii. Avšak rezistence vůči sloučeninám platiny se zvyšuje a jako taková existuje naléhavá potřeba najít alternativní protirakovinová činidla.

Tým vědců z University of Warwick obrátil svou pozornost k jiným druhům drahých kovů a vyvinul řadu organo-osmiových komplexů. Jeden z nich, nazývaný FY26, se objevil v raných experimentech a při projekci Sanger Institute proti více než 800 rakovinných buněčných linií vykazoval 49krát větší účinnost než současné platinové terapie.

In vitro studie vědců z Warwicku také prokázaly, že FY26 měl jiný mechanismus účinku na platinové terapie, ale přesné detaily nebyly známy. Tým doufá, že tento lék předvede do klinických studií, ale musí pochopit, jak funguje a jak vstupuje do rakovinných buněk.

Vedoucí vyšetřovatel a postdoktorský výzkumník na University of Warwick, Dr. Carlos Sanchez-Cano, zpracovali na svých cílech: "Věděli jsme, že sloučenina se dostává do buněk a je soustředěna v interiéru (pravděpodobně v mitochondrii), ale jedna z věcí, Nevíme, jak by se lék choval v nádoru. Rentgenová fluorescence nám umožnila prokázat, že naše sloučenina skutečně vstoupí do jádra nádoru. "

Dobré rozlišení a vysoká citlivost

Tým vytvořil bunky rakoviny vaječníků do sféroidů (průměr přibližně 600 μm), které používaly jako experimenty pro jednoduché nádory. Léčily sféroidy s fyziologicky relevantními hladinami FY26 a používaly rentgenovou fluorescenci v I18 pro přesné mapování polohy léku.

"I18 je mikrofokusový paprsek, takže velikost paprsku může být zaměřena až na 2x2 μm2, což nám umožnilo nahlédnout do nádoru ve velkém detailu. Problémem je, že koncentrace léčiva jsou v biologických vzorcích poměrně nízké, proto potřebujeme dobrou citlivost. I18 kombinuje dobré rozlišení s vysokou citlivostí, což nám umožňuje detekovat náš lék v rámci modelu nádoru, "vysvětluje Dr. Sanchez-Cano.

Kromě toho rentgenová fluorescence umožnila týmu také mapovat několik různých prvků současně. Ve stejném snímku získali informace o několika prvcích, jako je zinek a vápník, a zkoumali jejich distribuci.

Procházel vnitřní jádro

Neuvěřitelně tým viděl, že jejich lék pronikl do vnitřního jádra sféroidů a hloubka proniknutí byla spojena s dobou inkubace léku. Rovněž pozorovali perturbace jiných kovů uvnitř nádorových modelů, aby získaly důležité informace o mechanismu účinku FY26.

Hlavní řešitel studie a profesor chemie na University of Warwick, profesor Peter Sadler, popsali své poznatky: "Vápník byl narušován léčivem a může mít náznaky mechanismu účinku. Ve skutečnosti existují znaky imunogenní buňky úmrtí s hlavním uvolněním reaktivních druhů kyslíku a pohybem vápníku z endoplazmatického retikulu. Vidíme také změnu distribuce zinku, což naznačuje, že struktura jádra je narušena. "

Tým nyní zkoumá dodávku tohoto léčiva pomocí nanočástic a budou provádět budoucí synchrotronové studie do těchto systémů. Také hodlají použít I14 k soustředění se na organely, aby pozorovaly drogu v jednotlivých mitochondriích.

Tým je na začátku dlouhé cesty s organo-osmiovým komplexem a provádí předběžné kroky do předklinického testování, když právě dokončil toxikologickou studii. Cenné informace shromážděné touto studií na Diamantu pomohou informovat tyto budoucí studie o pokroku tohoto nového protirakovinového přípravku.

menu
menu